ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ГИСТОНОВЫХ ДЕАЦЕТИЛАЗ НА РОЛЬ Gadd45 В РЕПАРАЦИИ ДНК
М.В. Иготти,1 Е.А. Филиппова, О.О. Гнедина, С.Б. Светликова
Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург;
1 электронный адрес: marie.igotti@gmail.com
Ингибиторы гистоновых деацетилаз (ИГД) вызывают необратимый блок клеточного цикла и старение
трансформированных клеток E1A+Ras. ИГД бутират натрия (NaB) вызывает нарушение репарации
ДНК и, как следствие, фосфорилирование маркера разрывов ДНК — гистона H2AX. Для белков семейства
Gadd45 показана роль в регулировании пролиферации, апоптоза и репарации. В настоящей работе
мы изучали влияние NaB на репарацию через модулирование белка Gadd45α. Наши результаты, полученные
с использованием Gadd45-дефицитных клеток, показали, что супрессия Gadd45 приводит к снижению
эффективности репарации ДНК — как базальной, так и в присутствии NaB. Однако в экспрессирующих
Gadd45 клетках подавление репарации NaB снижено, что, возможно, является следствием
NaB-зависимого накопления Gadd45 в ядре и перераспределения его олигомерных форм. Вследствие
этого происходит изменение характера взаимодействия Gadd45 с белками-партнерами, принимающими
участие в регулировании пролиферации и репарации, что в свою очередь приводит к инициированию
процессов восстановления поврежденной ДНК. Так, при действии NaB происходит усиление конкурентного
взаимодействия p21/Waf1 с белком Gadd45, в результате чего снижается количество комплекса
p21/Waf1 с PCNA, инактивирующего активность PCNA в репарации. Таким образом, в отсутствие
Gadd45 происходит накопление разрывов ДНК вследствие сниженной эффективности репарации, тогда
как индуцированная ИГД активация Gadd45 способствует восстановлению поврежденной ДНК. В условиях
дефицита Gadd45 индуцированные генотоксическими агентами или ИГД повреждения ДНК не могут
быть восстановлены, вследствие чего в трансформированных клетках Gadd45–/– запускается программа
апоптотической гибели.
Ключевые слова:
Gadd45, ингибиторы гистоновых деацетилаз, репарация ДНК, онкогены E1A
и cHa-ras, трансформированные клетки
| Full text
| Back
| Contents
| Main |
