НОВЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В РАЗРАБОТКЕ И ИЗУЧЕНИИ МЕХАНИЗМОВ
ДЕЙСТВИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ТИРЕОТРОПНОГО
И ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНОВ
А.О. Шпаков
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург;
электронный адрес: alex_shpakov@list.ru
Гипофизарные гликопротеиновые гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и тиреотропный (ТТГ) —
осуществляют свое регуляторное действие на клетку через сопряженные с G-белками рецепторы, специфически
связываясь с их внеклеточным доменом. Существует и альтернативный путь активации рецепторов
ЛГ и ТТГ, когда низкомолекулярные органические молекулы связываются с аллостерическим
сайтом рецептора, локализованным внутри его трансмембранного канала. Низкомолекулярные агонисты
имеют ряд преимуществ в сравнении с гликопротеиновыми гормонами: высокая эффективность не
только при парентеральном, но и при пероральном способе введения, низкая иммуногенность, химическая
стабильность, более низкая стоимость. В отличие от гипофизарных гликопротеиновых гормонов,
наделенных активностью агонистов, низкомолекулярные соединения могут быть не только агонистами,
но также инверсионными агонистами и нейтральными антагонистами. Недавно было показано, что низкомолекулярные
агонисты рецептора ЛГ способны стимулировать мутантные его формы, восстанавливая
процессинг рецептора в клетке и повышая его чувствительность к ЛГ, что важно при лечении репродуктивных
дисфункций, вызванных мутациями в рецепторе ЛГ. В настоящем обзоре обобщены достижения
последних лет по разработке низкомолекулярных регуляторов рецепторов ТТГ и ЛГ и изучению
молекулярных механизмов их действия. В нем также представлены собственные данные по созданию
низкомолекулярных агонистов рецептора ЛГ на основе тиенопиримидинов, которые эффективны как in
vitro, так и in vivo при различных способах введения.
Ключевые слова:
аллостерический сайт, лютеинизирующий гормон, низкомолекулярный агонист,
рецептор, тиенопиримидин, тиреотропный гормон
| Full text
| Back
| Contents
| Main |
