N-ПАЛЬМИТОИЛИРОВАННЫЙ ПЕПТИД 232—245 МЕЛАНОКОРТИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
4-ГО ТИПА КРЫСЫ С АКТИВНОСТЬЮ АГОНИСТА
А.О. Шпаков,1,* Е.А. Шпакова,2 И.И. Тарасенко,2 К.В. Деркач 1
1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
и 2 Институт высокомолекулярных соединений РАН, Санкт-Петербург;
* электронный адрес: alex_shpakov@list.ru
Меланокортиновые рецепторы 4-го типа (М4Р) играют ключевую роль в регуляции пищевого поведения,
нейроэндокринных функций, энергетического обмена. Изменения их функциональной активности
приводят к ожирению, метаболическому синдрому, депрессии и ментальным расстройствам, что делает
поиск селективных регуляторов М4Р одной из актуальных проблем молекулярной эндокринологии.
Перспективным направлением в разработке таких регуляторов является конструирование пептидов, соответствующих
функционально важным участкам М4Р. Цель работы состояла в изучении влияния впервые
синтезированного нами N-пальмитоилированного пептида Palm-Thr-Gly-Thr-Ile-Arg-Gln-Gly-Ala-
Asn-(Nle)-Lys-Gly-Ala-Ile232—245-амида (Palm-232—245), структурно соответствующего С-концевой половине
третьей цитоплазматической петле (ЦП-3) М4Р крысы, на функциональную активность аденилатциклазной
сигнальной системы (АЦСС) во фракциях синаптосомальных мембран, выделенных из
мозга самцов крыс. Показано, что в концентрации 10–7 М и выше пептид Palm-232—245 стимулирует
базальную активность аденилатциклазы (АЦ) в синаптосомных мембранах и повышает в них базальный
уровень ГТФ-связывания со значениями EC50 71 и 267 нМ соответственно. При совместном действии
низких концентраций пептида (10–7—10–6 М) и агонистов М4Р—α-меланоцитстимулирующего гормона
(α-МСГ) и THIQ (10–7 М) — наблюдали аддитивность их стимулирующего действия на АЦ, которая исчезала
при повышении концентрации пептида до 10–4—10–3 М. В синаптосомных мембранах, преинкубированных
с пептидом (10–5 М), максимальное стимулирующее влияние М4Р-агонистов на активность
АЦ было ниже, чем в контроле, а значения EC50, напротив, повышались. В случае совместного действия
пептида и гормонов (γ-МСГ, серотонина и PACAP-38), которые активируют АЦ через другие рецепторы,
аддитивность их стимулирующих эффектов сохранялась во всем диапазоне концентраций пептида.
Действие пептида не выявлялось в миокардных и тестикулярных мембранах, где отсутствуют гомологичные
ему М4Р. Таким образом, N-пальмитоилированный пептид Palm-232—245 специфично активирует
АЦСС в мозге крыс, действуя как внутриклеточный М4Р-агонист, что может быть использовано
для создания препаратов, стимулирующих меланокортиновую систему мозга и зависимые от нее физиологические
процессы.
Ключевые слова: аденилатциклаза, агонист, гетеротримерный G-белок,
меланокортиновый рецептор, меланоцитстимулирующий гормон, мозг, пептид, третья цитоплазматическая петля
| Full text
| Back
| Contents
| Main |
