ПЕПТИД 612—627 РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА И ЕГО МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ КАК РЕГУЛЯТОРЫ
АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ КРЫС
А.О. Шпаков,1 Е.А. Шпакова,2 И.И. Тарасенко,2 К.В. Деркач 1
1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН и
2 Институт высокомолекулярных соединений РАН, Санкт-Петербург;
электронный адрес: alex_shpakov@list.ru
Регуляция специфической активности щитовидной железы осуществляется тиреотропным гормоном
(ТТГ) через посредство рецептора ТТГ (ТТГР). Этот рецептор сопряжен с различными типами
G-белков, в том числе с Gs-белками, через которые ТТГ стимулирует активность фермента аденилатциклазы
(АЦ). Поскольку применение ТТГ в медицине ограниченно, ведется разработка селективных
регуляторов ТТГР с активностью агонистов и антагонистов. Одним из подходов к их созданию является
разработка пептидов, соответствующих функционально важным участкам ТТГР, которые локализованы
в его цитоплазматических петлях и вовлечены в связывание и активацию G-белков. Нами были синтезированы
пептид, соответствующий С-концевому участку 612–627 третьей цитоплазматической петли
ТТГР, и его производные, модифицированные остатками пальмитиновой кислоты (с N- или C-конца)
или полилизиновым дендримером (с N-конца), и изучено их влияние на базальную и стимулированную
ТТГ активность АЦ во фракциях мембран, выделенных из щитовидной железы крыс. Наиболее активным
был пептид 612–627-K(Pal)A, модифицированный пальмитатом с С-конца, где в ТТГР расположен
гидрофобный трансмембранный участок. В микромолярных концентрациях он повышал активность АЦ
и снижал стимулирующее АЦ влияние ТТГ. Действие 612–627-K(Pal)A было направлено на гомологичный
ему ТТГР, на что указывают следующие факты: выключение Gs-белков, нижележащего компонента
АЦ системы, с помощью обработки мембран холерным токсином блокировало АЦ действие пептида,
и этот эффект не выявлялся в тканях, где отсутствуют ТТГР, пептид существенно не влиял на стимулирующие
АЦ эффекты гормонов, действующих через другие рецепторы. Немодифицированный
пептид и пептид с N-концевым дендримером значительно уступали 612–627-K(Pal)A по способности
активировать АЦ в щитовидной железе, в то время как пептид, модифицированный пальмитатом с
N-конца, был неактивен. В то же время пептид, модифицированный дендримером, был сопоставим с
612–627-K(Pal)A по способности ингибировать АЦ действие ТТГ, но при этом он, хотя и в меньшей
степени, снижал АЦ действие других гормонов, что свидетельствует о его низкой рецепторной специфичности.
Таким образом, полученные данные указывают на высокую эффективность пептида
612–627-K(Pal)A как регулятора ТТГР и на перспективы создания на его основе препаратов для контроля
функций щитовидной железы в условиях патологии.
Ключевые слова: тиреотропный гормон, рецептор тиреотропного гормона, третья цитоплазматическая
петля, пептид, аденилатциклаза, гетеротримерный G-белок, щитовидная железа
| Full text
| Back
| Contents
| Main |
