АКТИВАЦИЯ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ ТИЕНОПИРИМИДИНОВЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ
В СЕМЕННИКАХ И ЯИЧНИКАХ КРЫС
А.О. Шпаков,1 К.В. Деркач,1 Д.В. Дарьин,2 П.С. Лобанов 2
1 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, и
2 С.-Петербургский государственный университет;
электронный адрес: alex_shpakov@list.ru
Важную роль в функционировании репродуктивных тканей играют сигнальные системы, регулируемые лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и хорионическим
гонадотропином человека (ХГЧ) и включающие в себя в качестве сенсорного компонента рецепторы ЛГ. Применение ЛГ и ХГЧ в медицине для лечения заболеваний
репродуктивной системы и решения задач вспомогательных репродуктивных технологий ограничено их высокой стоимостью, необходимостью парентерального
введения, наличием побочных эффектов. В последние годы ведется разработка низкомолекулярных агонистов рецептора ЛГ, которые лишены этих недостатков и
могут применяться перорально. Наиболее эффективными среди них являются тиенопиримидиновые производные, в частности соединение Org 43553. Цель
исследования состояла в изучении влияния впервые синтезированных нами аналогов Org 43553 - 5-амино-N-(трет-бутил)-4-(3-(изоникотинамидо)фенил)-2-
(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксами-да (соединение 1) и 5-амино-N-(трет-бутил)-2-(метилтио)-4-(3-(тиофен-3-карбоксамидо)фенил)тиено
[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (соединение 2) - на базальную и стимулированную ЛГ активность аденилатциклазы (АЦ) во фракциях плазматических
мембран, выделенных из семенников и яичников крыс. Показано, что соединения 1 и 2 дозозависимым способом стимулируют базальную активность АЦ в
мембранах, выделенных из семенников и яичников, причем соединение 2 более эффективно в сравнении с соединением 1. Значения EC50 для эффектов соединений
1 и 2 на активность АЦ составили 1.05-1.12 и 0.28-0.37 мкМ соответственно. Стимулирующее влияние ХГЧ на активность АЦ в присутствии тиенопиримидиновых
производных сохранялось, а при низких, ненасыщающих, концентрациях гормона наблюдалась аддитивность влияния ХГЧ и соединений 1 и 2 на активность АЦ.
Это свидетельствует о том, что тиенопиримидиновые производные взаимодействуют с аллостерическим сайтом, который локализован в трансмембранном канале
рецептора ЛГ и не перекрывается с сайтом связывания гонадотропинов, расположенным в N-концевом эктодомене. Действие соединений 1 и 2 характеризовалось
тканевой специфичностью и не выявлялось в тканях, где рецепторы ЛГ отсутствуют. Полученные нами данные указывают на то, что соединения
1 и 2 могут стать прототипами для создания лекарственных препаратов, регуляторов функций мужской и женской репродуктивных систем.
Ключевые слова: агонист, аденилатциклаза, аллостерический сайт, рецептор лютеинизирующего гормона,
семенники, тиенопиримидин, хорионический гонадотропин, яичники
| Full text
| Back
| Contents
| Main |
