ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СИГНАЛЬНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЕЙ ПРИ ИНГИБИРОВАНИИ
МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ АКОНИТАЗЫ ФТОРАЦЕТАТОМ
В. П. Зинченко,1 Н. В. Гончаров,2, * В. В. Теплова,3
В. А. Касымов,1 О. И. Петрова,1 А. В. Бережнов,1 Е. В. Сенченков,2
И. В. Миндукшев,4 Р. О. Дженкинс,5 А. С. Радилов 2
1 Институт биофизики клетки РАН, Пущино,
2 НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека, Санкт-Петербург,
3 Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино,
4 Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, и
5 Демонтфортский университет, Лейстер, Великобритания;
* электронный адрес: nvgoncharov@mail.ru
Митохондриальная аконитаза инактивируется при действии многих химических соединений и критических
состояний. Фторацетат (ФА) — наиболее известное токсическое соединение, ингибирующее
аконитазу. Биохимия токсического действия ФА довольно хорошо изучена, однако за 60 лет исследований
не найдено эффективной терапии. С целью поиска новых подходов к разработке возможных антидотов
были проведены эксперименты in vitro с митохондриями печени крысы, клетками асцитной карциномы
Эрлиха (АКЭ) и кардиомиоцитами при действии ФА или фторцитрата (ФЦ). ФА вызывает эффекты
при более высоких концентрациях по сравнению с ФЦ, а в экспериментах с митохондриями эти эффекты
зависят от дыхательных субстратов: с пируватом в качестве дыхательного субстрата ФА вызывает медленное
окисление и (или) утечку пиридиновых нуклеотидов (ПН) и ингибирование дыхания. Окисление
ПН предотвращается циклоспорином A. Исследование уровня ПН и динамики [Ca2+] в клетках АКЭ при
активации АТФ также выявили утечку ПН из митохондрий, которая приводит к смещению баланса митохондриального
и цитозольного NAD(P)H при воздействии ФА. Кроме того, выявлено повышение [Ca2+] в цитозоле при
действии на клетки ФА, которое объясняется активацией Ca2+-каналов плазматической
мембраны; этот механизм может иметь влияние на амплитуду и скорость кальциевых волн в кардиомиоцитах
при действии ФА. Подчеркивая взаимосвязь динамики и баланса внутриклеточных ПН и
кальция, мы обсуждаем пути возможной модуляции метаболизма в контексте разработки эффективной
терапии при интоксикации ФА и другими ингибиторами аконитазы.
Ключевые слова: фторацетат, внутриклеточный кальций, пиридиновые нуклеотиды, митохондрии,
мембранный потенциал
Back
Contents
Main
|
