СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ РЕГУЛЯЦИИ ИНДУКЦИИ ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА Р450 СЕМЕЙСТВА 1 В КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУРАХ НА РАЗЛИЧНЫХ
СТАДИЯХ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ
В. А. Евтеев, Н. П. Щербак, В. А. Кобляков
Институт канцерогенеза Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва;
электронный адрес: kobliakov@rambler.ru
Липофильные чужеродные соединения, в том числе и канцерогенные вещества и противоопухолевые препараты,
метаболизируются изоформами цитохрома Р450 (CYP). Известно, что в опухолях конститутивная и индуцированная экспрессия
генов CYP снижена по сравнению с гомологичной нормальной тканью, что во многом определяет большую устойчивость
опухоли к действию цитостатиков. Для выяснения вопроса о том, на какой стадии опухолевой трансформации происходят
изменения на уровне CYP семейства 1, мы сравнивали уровень экспрессии мРНК генов CYP1, а также внутриклеточных
белков, регулирующих синтез CYP, - Ah-рецептора, ARNT и AHRR. Исследовали эмбриональные фибробластоподобные клетки,
эти же клетки, иммортализованные или вирусом Раушера, или спонтанно после прохождения кризиса, а также клетки трех
трансформированных клонов (К1, К2 и К8), полученных воздействием бенз/а/пирена на клетки, иммортализованные вирусом
Раушера. Конститутивный уровень экспрессии изучаемых генов выявляется во всех клеточных культурах. Индукция
бенз/а/антраценом увеличивала уровень экспрессии мРНК всех индуцибельных генов (CYP1A1, 1В1 и AHRK) в
исходной культуре, иммортализованной вирусом Раушера, и трансформированном клоне К2. В культуре спонтанно
иммортализованных клеток и трансформированном клоне К1 наблюдали индукцию только гена CYP1B1. В культуре
клеток трансформированного клона К8 отсутствовала индукция всех индуцибельных генов. Отсутствие индукции не связано с
гиперэкспрессией AHRR - белка, блокирующего индукцию. Полученные результаты свидетельствуют о том, что способность
иммортализованных клеток к индукции изоформ CYP определяется не только их свойством к не ограниченному во времени
существованию, но и тем, как это свойство было получено. Показано также, что трансформированные клоны, несмотря на
общность происхождения, отличаются друг от друга по индукции в них изоформ CYP. Одинаковый уровень экспрессии мРНК
генов Ah-рецептора и ARNTx клетках, в которых происходит индукция всех индуцибельных генов, и в клетках, в
которых происходитиндукция не всех индуцибельных генов, свидетельствует о том, что помимо известных участников
передачи индукционного сигнала участвуют другие, неизвестные в настоящий момент факторы.
Ключевые слова: цитохром Р450, индукция ферментов, трансформация, иммортапизация, полициклические ароматические углеводороды
Back
Contents
Main
